释慧持，是慧远的弟弟。慧持性情淡泊恬静，有高远宏大的志向，14岁时开始读书。他学一天，当别人学十天，擅长文史，巧于众经，精通经、律、论三藏。道安在襄阳派慧远东下，慧持亦与慧远同行。初到荆州，住长明寺，后到庐山，慧持都与慧远在一起。慧持身高八尺，风神俊爽，常常脚登草鞋、纳衣半胫。庐山上的佛门弟子，前后有三千余人，其中不乏英秀之人，但都比不过慧持。

豫章太守范宁，请慧持讲说《法华经》和《毗昙经》，听众不远千里，四方云集。王砌在给范宁的信中说：“慧远与慧持两人谁更强一些？”范宁回答说：“他们是一对贤兄弟啊！”王又写信说：“假如兄长诚未易有，是不是弟弟更贤良一些？”充州刺史王恭在给沙门僧检的信中说：“慧远、慧持史弟至德如何？”僧检回答说：“慧远、慧持兄弟两人，绰然有信，道风高尚。”罗什在关中，与慧远、慧持兄弟遥相钦敬，至信问好，结为善友。

后来慧持听说成都一带土地肥沃，人民富裕，有志前往传扬教化，同时还可以观瞩峨嵋山水。慧持于东晋隆安三年（公元399年）辞别慧远到四川去。慧远苦留不住，叹道：“人们都喜爱欢聚，唯有你却乐于分离，这是为什么？”慧持也很悲伤地说：“若是滞情爱聚之人，就是不应该出家。现在我们既己割舍己欲而求道，就应以西方极乐国为期。”于是兄弟两人分物，悯默而别。

慧持走到荆州，刺史殷仲堪给予很隆重的礼遇。当时桓玄也在荆州，桓玄虽然学功疏浅，却一见神往，见慧持独绝超拔，叹为古今无比之人，很想与慧持结交。但慧持认为桓玄的为人不好，便不与他结交往来，殷仲堪、桓玄二人苦欲留下慧持，慧持越加不愿停留。临走的时候，给桓玄留下一封信，信中说：我的愿望是栖于峨眉山之峰峦，观察教化流沙之表，我不能违背我的意愿。就束装上路了。

桓玄收到信后，感到非常惆怅，明白无法阻止慧持西行。慧持来到四川，住在龙渊寺，大力弘扬佛法，受到四方人士的钦慕，刺史毛璩更是雅相推崇。

在当时，僧人慧岩、僧慕，已先在闽蜀，受到当地人的尊敬，待慧持来后，人们都望风推服，以至于凡是来到慧持僧堂的人，都被称作“登龙门”。

僧慕幼年时就很有才华，为蜀郡僧官。慧岩博学多识，素为毛璩所敬重。后来，蜀人谯纵，杀死毛璩，割据蜀郡，自称成都王。谯纵召集僧人，设立斋会，逼请慧岩，慧岩不得已只好去了。因毛璩与慧岩是多年的朋友，现在被人杀害，慧岩睹事增悲，痛形于色，因此，遭到谯纵的忌恨，就将慧岩杀了，人们都感到非常害怕、恐慌。慧持避乱来到郸县，住在中寺。谯纵有个侄子名道福，凶残无比，带兵来到郸县，到处杀人，血流成河，道福来到寺中，众僧人很害怕，纷纷逃跑了。慧持在房中盥洗，神色安祥，道福来到慧持身边，慧持弹指洒水，淡然自若，道福愧悔而汗流满面，灰溜溜地走了。出了寺门之后，道福对手下的人说：“道德高尚的人就是与众人不一样！”

后境内清靖，慧持又回到龙渊寺，讲述演说佛经，斋戒忏悔，越到老年越加笃勤。于东晋安帝义熙八年（公元412年）卒于寺中，终年76岁。临终时遗命弟子，务要勤勉律仪，他对弟子们说：“经文上说，戒如平地，众善由生。你们的一举一动，都要谨慎啊！”又把所藏经籍法典，传给弟子道泓、昙兰。道泓业行清敏，昙兰神悟天发，都继承了师父的事业。